A lo largo del siglo XVII, tres desgracias golpean a los genoveses: la quiebra de la corona de España (1622), a la que muchas familias estaban vinculadas por fuertes intereses económicos; la epidemia de peste (1656), que acabará con 2/3 de la población; y el bombardeo francés (1684).
La pequeña República —estrechada entre las grandes monarquías continentales— aprovecha los conflictos para conservar un notable poder financiero y reaccionar ante las adversidades: afirma orgullosamente sus prerrogativas proclamando a María reina de Génova; construye el Molo Nuevo, una obra grandiosa para su época; rechaza el intento de invasión francesa tras el bombardeo; y hace frente a los intentos de anexión por parte de los Saboya.
La pérdida de Córcega, sin embargo, indica una resistencia destinada a sucumbir. El fin político de la República con las guerras napoleónicas y la posterior anexión al Reino de Cerdeña, si bien marca el final de una época, señala un nuevo comienzo: el de Génova como puerto e industria del nuevo Estado nacional.